当社の縁起書によると貞観2年（860年）御神託によって須佐之男命を郷土守護神として創祀し、のちに天之穂日命をまつり、ついで清和天皇の皇子・貞辰親王をお祀りし「王子権現」と称した。

また天文7年（1538）後奈良院より「牛御前社」との勅号を賜ったと言われ、隅田川に沿う旧本所一帯の土地を、むかし「牛島」と呼んだところから、その鎮守として明治初年から「牛島神社」と称するようになった。
例祭日9月15日は、貞観のむかしはじめて祭祀を行なった日とされている。

治承4年（1180年）源頼朝が大軍をひきいて当地におもむき、豪雨による洪水に悩まされた時、武将千葉介平常胤が祈願し、全軍無事を得たところから、頼朝はその神徳を尊信して社殿を建立し、多くの神領を寄進した。

江戸時代には鬼門守護の社として将軍家の崇敬厚く、特に三代将軍家光は、祭礼神輿渡御の旅所としての土地を寄進した。現在の本所2丁目のお仮宮がこれである。

総桧権現造り東都屈指の大社殿を誇る牛島神社は、昭和32年鎮座千百年祭を執行、氏子五十余町牛島講の守護神として崇敬尊信をあつめている。